Magyarok a Parkinson-kór kutatásának élvonalában
Fonalféreggel helyettesítenék a majmokat és a patkányokat az idegrendszeri betegségek kutatásában magyar kutatók. Az Eötvös Loránd Tudományegyetem és a Semmelweis Egyetem kutatóinak sikerült mutáns Caenorhabditis elegans férgekbe emberi érzékelőmolekulákat átvinni.PÁLYÁZAT!!!
Galaktika magazin logótervező pályázatról bővebben itt olvashatsz!
Számos idegrendszeri betegség az idegsejtek (neuronok) tömeges pusztulásával jellemezhető. Ilyen kóros elváltozás például a Parkinson-kór, amely elsősorban idősebb korban alakul ki (Muhammad Ali bokszoló az egyik legismertebb Parkinson-kórban szenvedő beteg), de előfordulhat akár 40-50 éves egyénekben is (az egyik legismertebb ilyen beteg a hollywoodi színész Michael J. Fox). Mai ismeretek szerint a betegség a népesség közel 0,5-2%-át érinti. A fejlett országokban, amelyekben a népesség várható életkora folyamatosan növekszik, a Parkinson-kór előfordulása egyre fokozottabb. A betegség mozgáskoordinációs zavarokat (pl. remegést) okoz, valamint a kognitív képességek drámai hanyatlását (pl. feledékenység, érzelmi beszűkülés) eredményezi. A Parkinson-kór elsősorban az agy substantia nigra-nak nevezett területén a dopamin (ez az egyik legfontosabb ingerületátvivő anyag) termelő és a dopamin megkötésére képes neuronok pusztulásával jellemezhető. Molekuláris szinten e neuronok pusztulása elsődlegesen fehérje konformációs (térszerkezeti) elváltozásokkal áll összefüggésben. Például egy bizonyos fehérje, az alfa-szinuklein képes abnormális módon zárványok formájában kicsapódni (így keletkeznek az ún. Lewy-testek) ezekben a neuronokban. Ennek hatására az érintett neuronok funkciója gátlódik, végül a sejtek elpusztulnak.
Itt a legfrissebb, decemberi Galaktika magazin DVD-melléklettel is!
Ne késlekedjen, legyen Öné az Erik a Viking DVD! A dvd-s változatot kérje az újságárusoktól!
A dopamin specifikus dopamin-kötő receptorokat tartalmazó sejteken fejt ki ingerületátvivő hatást. A központi idegrendszer dopamin megkötésére képes (ún. dopaminerg) neuronjai részt vesznek többek között az emocionális válaszok és a motiváció kialakításában, a táplálékfelvétel szabályozásában, valamint a mozgás koordinálásában. A dopamin anyagcsere zavarai – a Parkinson-kóron túl – szkizofrénia, pszichózis, gyógyszerfüggőség, figyelemhiányos hiperaktivitás kialakulásához is vezethetnek. Ma a gyógyszeripar legnagyobb forgalmú termékcsaládjai pont e betegségek kezelésére hivatottak. A dopamin anyagcserével kapcsolatos patológiai folyamatok neurobiológiai háttere azonban még nem tisztázott, különös tekintettel a különböző dopamin receptor típusok együttes szerepére. Emberben ugyanis 5-féle dopamin receptor található (D1-D5); ezek a sejtfelszíni molekulák meghatározott módon képesek a dopamin specifikus megkötésére. Az egyes dopamin receptor-típusok szelektív gátlásában rejlő terápiás lehetősége
k kiaknázásában ezért különösen nagy jelentősége lehet egy olyan eljárásnak, mely képes meghatározni egy adott gyógyszerjelölt molekula dopaminerg profilját (mely dopamin receptor típushoz vagy típusokhoz tud kötődni). Az így kifejlesztett specifikus szerekkel elérhető a mellékhatások kockázatának csökkentése, ami nagyban hozzájárulhat a betegek életminőségének javításához.
Caenorhabditis elegans fonálférgek
A tradicionális gyógyszerfejlesztési stratégiákban általában az emberhez rendszertanilag közel álló állati modelleket (kis- és nagyemlősöket) használnak kísérletes rendszerként. E kísérletes modellek közé tartoznak a rágcsálók (egér, patkány), nagyobb testű emlősök (pl. sertés), és a hozzánk legközelebb álló főemlősök (majmok). A jelentős biológiai hasonlóság ellenére azonban számos tulajdonságuk kedvezőtlen a hatékony gyógyszerfejlesztési megközelítésben. Fenntartásuk drága (speciális állatházakat és tartási körülményeket igényelnek), életciklusuk lassú (még az egér esetében is hosszú hónapokat kell várni egy kezelés hatásának teszteléséhez), sok milliárd sejtből felépülő bonyolult, komplex élőlények (pl. hozzánk hasonlóan sok millió dopaminerg idegsejtjük van, amelyekben nehéz nyomon követni az egyes altípusok agyi lokalizációját és funkcióját), és egyre inkább az állatkísérleteket korlátozó állatvédelmi szabályok hatálya alá esnek. Nem véletlen, hogy egy-egy sikeres gyógyszerfejlesztéshez átlagosan 10 év szükségeltetik. Mivel minden fejlesztéssel eltöltött hónap is dollár milliókat emészt fel, egyre fokozódik az igény – legalábbis a fejlesztés egy bizonyos fázisában – egyszerűbb, gyorsabb tesztrendszerek kifejlesztésére.
A mikroszkópikus méretű fonalféreg Caenorhabditis elegans (továbbiakban C. elegans) évtizedek óta a genetikusok kedvelt modell rendszere. A C. elegans teste kevesebb, mint 1000 sejtből épül fel, a kifejlett állat mérete csupán 1,2 mm, tehát laboratóriumban könnyen, nagy számban fenntartható; az állat testfala fénymikroszkóp alatt áttetsző (transzparens), így sejtjei egyedileg is megfigyelhetők; életciklusa viszonylag rövid, kb. 3 nap szobahőmérsékleten. Genetikai információja az elsőként meghatározott soksejtű genom (az örökítő anyag, a DNS összessége) volt. Ennek eredményeként kiderült, hogy a C. elegans génjeinek (az öröklődés funkcionális egységei) egy jelentős része szerkezeti és funkcionális hasonlóságot (homológiát) mutat emberi génekkel. Például a sejtpusztulást megakadályozó féreg ced-9 gén az emberi Bcl2 (B sejt limfóma) génnel homológ. A ced-9 mutációs inaktiválása életképtelenséget okoz (az állat sejtjei elpusztulnak, így az állat is elpusztul az embrionális fejlődés során), és ezt “gyógyítani” lehetett az emberi Bcl2 féregbe történő bejuttatásával. A C. elegans-on végzett kutatásokat az elmúlt évtizedben kétszer is (2002-ben és 2006-ban) orvosi Nobel díjjal jutalmazták (pl. a sejtpusztulásnak kitüntetett szerepe van a rákos sejtek eltávolításában, az immunrendszer működésében vagy a neurodegeneratív betegségek kialakulásában). A C. elegans életfolyamatai az emberihez nagyon hasonlók: képes megszületni, kifejlődni, növekedni, szaporodni, tanulni, érezni, viselkedni, megbetegedni, öregedni és elpusztulni. A C. elegans tehát kitűnő modell lehet a gyógyszeripari kutatásokhoz is.
A C. elegans közel 1000 testi sejtje közül 301 darab idegsejt. Az idegsejtek egyedileg is azonosíthatók, a közöttük lévő ingerület átviteli kapcsolatokat (ún. szinapszisok) feltérképezték. A humán dopaminerg receptor típusokat (D1-D5) kódoló gének féreg homológjai ismertek. E tulajdonságok alapján az Eötvös Loránd Tudományegyetem és a Semmelweis Egyetem kutatói olyan új stratégiát dolgoztak ki, amely lehetővé teszi, hogy ez a mikroszkópikus méretű “egyszerű” élőlény a dopamin anyagcserével kapcsolatos emberi betegségek potens á
llati modellje legyen. A megközelítés alapját az adta, hogy a dopamin receptorokat kódoló génekre mutáns fonalférgek (ezek nem tartalmazzák az adott receptort kódoló gént, így a receptor fehérjét sem) életképesek. Egy adott dopamin receptor mutáns fonalféreg törzsbe a megfelelő humán dopamin receptort kódoló gént juttatták be oly módon, hogy a gén működéséhez szükséges információt a féreg dopamin receptort kódoló génjének szabályozó eleme szolgáltatta. Figyelni kellett továbbá a két organizmus (féreg és ember) közötti kódolási különbségek áthidalására. Érdekes módon a humán dopamin receptor géneket egy jelző génnel fuzionáltatták, így a féregben keletkezett termék láthatóvá vált. A jelző gén a gfp (zöld fluoreszcens fehérje) volt, amely fluoreszcens fény hatására zölden világít. Ezzel sikerült meghatározni azokat a (dopaminerg) neuronokat, amelyekben az adott dopamin receptor típus aktív. Az így genetikailag “humanizált” fonalférgekben most már emberi dopamin receptorok működnek (1. ábra). E fonalférgek ismert gyógyszerhatóanyagokkal történő kezelése és viselkedésének tesztelése alapjául szolgálhat ismert hatóanyagok eddig nem ismert pozitív (dopamin receptorra ható) mellékhatásának feltárására. Ezzel nem kell hosszú évtizedeken keresztül tartó új hatóanyag fejlesztésbe fogni, hanem a már ismert hatóanyagok közül lehet a megfelelőt kiválasztani. Ezidáig 8 jelölt molekulát sikerült kiválasztaniuk.
A célok megvalósításában tehát olyan újonnan kifejlesztett megközelítéseket kívánnak alkalmazni, melyek a gyógyszerfejlesztés korai fázisának újabb lépcsőfokait képezve költséghatékony módon segítik potenciális dopaminerg hatással bíró gyógyszerjelölt molekulák kiválasztását és tesztelését.
Kövess bennünket a facebookon is!
forrás: origo/tudomány
